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e-cancer:血液がん CRISPRスクリーニングツールは白血病の新薬標的を特定する 

27 Aug 2021

Molecular Cell誌オンライン版で公開されたPenn Medicineの新たな研究によると、CRISPRスクリーニングツールは、現行治療よりも副作用が少ない可能性のある急性骨髄性白血病(AML)を治療するための新しい治療標的を特定した。

ZMYND8として知られる標的は変異遺伝子ではなく、がん細胞が生存・増殖するために重要な遺伝子発現を制御する必要があるエピジェネティックな調節タンパク質である。

「AML患者のがん細胞は、ZMYND8に大きく依存していることを発見した。また、洗練されたCRISPRベースのスクリーニングアプローチのおかげで、ターゲットとする正確な“創薬可能な場所“を特定した」と、Cancer Biology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvaniaのがん生物学教授であり、Penn Epigenetics InstituteおよびAbramson Family Cancer Research Instituteのメンバーであり、上席著者でもあるJunwei Shi博士は述べている。

「この調査結果は、ZMYND8に対する薬物阻害剤の送達が、AMLの脆弱な遺伝子調節回路を破壊する可能性があることを示唆している」と、Shi博士の研究室に所属する博士課程の研究者であるZhendong Cao氏は付け加えた。「これは、現行の治療法よりもこの血液がん治療のための優れた精密医療化合物を開発する機会である。そして、我々は今まさにそれに取り組んでいる」

AMLは、米国では小児と成人合わせて年間20,000人以上が新規発症し、20歳以上の患者の5年生存率はわずか27%である。

標準治療には化学療法が含まれる。ただし、すべての患者に効果があるわけではないため、選択肢を広げて生存率を改善するには、新しいアプローチが必要である。

CRISPRにより、研究者は以前のアプローチよりも簡単かつ低コストで遺伝子を改変できるだけでなく、治療標的の可能性が高い何千もの特定の機能タンパク質ドメインを同時にスクリーニングすることができるようになった。

研究者らはCRISPRを使用して、がん細胞内のタンパク質のドメイン機能を的確に破壊し、それらの分子機能をマッピングし、マウスモデルで使用するように変更した。

彼らは、マウスでZMYND8のエピジェネティックなリーダー機能を阻害すると、腫瘍が縮小し、生存率が向上することを発見した。

研究者らはまた、ZMYND8阻害剤に対するがん細胞の感受性を予測するためのバイオマーカー(AML細胞のIRF8遺伝子の発現レベルまたはエピジェネティックな状態)を見出した。

さらに、研究者らは、Penn Medicineで治療を受けた患者から得た血液サンプルを使用して、転写因子IRF8の発現とIRF8エンハンサーDNA要素の存在を検証し、この発見を裏付けた。

「がんにおいて多くの遺伝的および後天的変化が確認されているが、実用的な標的となるものはほとんどない」と、共著者であるDaniel S. Och University Perelman School of Medicineの細胞および発生生物学および遺伝学の教授であり、Penn Epigenetics Instituteの所長でもあるShelley L. Berger博士は述べた。「こうした中で今、CRISPRによって、AMLとの依存関係を有し、かつ操作可能性がある予想外の後天的関係を持つ分子回路があることが明らかになった。これにより、次世代のエピジェネティック阻害剤を使用したより良い治療への新たな扉が開かれた」

本研究は、Cold Spring Harbor Laboratory後援の研究によるLinda Pechenik Montague Investigator AwardおよびUniversity of Pennsylvaniaのスタートアップパッケージによる支援を受けた。

https://ecancer.org/en/news/20757-crispr-screening-tool-identifies-new-drug-target-for-leukaemia

(2021年8月20日公開)

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