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26 Jan 2023
中枢神経系に発生する最も一般的で致死的な原発性腫瘍である膠芽腫（GBM）に対しては、術後の放射線治療と細胞分裂後の細胞を標的とした化学療法剤であるテモゾロミドが現在の標準治療法となっている。
進行性の脳腫瘍であるGBMは、現在の治療法に対して高い耐性を示し、死亡率が高く、頻繁に再発を繰り返すという特徴がある。
さらに、GBM細胞は放射線耐性が高く、放射線治療を生き延びた場合、腫瘍の進行と再発にさらに積極的に寄与する。したがって、標準的な治療戦略を見直し、GBM細胞の放射線耐性を克服する新しい治療法を開発することが急務となっている。
このたび、韓国Pusan National UniversityのBuHyun Youn教授を中心とする韓国と米国の研究チームは、「脂質恒常性」と呼ばれる細胞内の脂質の内部の定常状態を制御することが、GBM細胞の放射線抵抗性の基礎となる、妥当と思われる仕組みを明らかにした。
「簡単に言うと、放射線耐性GBM細胞は、DNA、RNA、タンパク質に損傷を与え、ひいては細胞死を引き起こす可能性のあるミトコンドリアの活性酸素種を減らすために、脂肪酸をエネルギー源として利用するのではなく、脂肪酸をストックすることを好む」と、Youn教授は説明する。
Cell Reports Medicine誌に掲載された今回の研究では、患者からGBM幹細胞を採取し、放射線耐性細胞を樹立し、検討を行った。
その結果、ジアシルグリセロール（DAG）の細胞内レベルを調節するジアシルグリセロールキナーゼB（DGKB）が、放射線耐性GBM細胞で有意に抑制されていることを明らかにした。
これにより、DAGの蓄積が進み、脂肪酸の酸化が減少し、GBM細胞のミトコンドリア脂肪毒性（非脂肪組織における有害な脂質の蓄積）が減少し、放射線耐性に寄与することがわかった。
さらに、電離放射線がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）（DAGから中性脂肪を生成する触媒酵素）のレベルを増加させることを明らかにした。
さらに、DGAT1を遺伝的に阻害すると放射線耐性が抑制されることを明らかにした。さらに、臨床薬剤であるクラドリビンが、DGKBを活性化し、DGAT1を阻害することを発見した。この作用は、in vitroとin vivo（マウスモデル）の両方で、放射線治療に対するGBM細胞の感作を可能にした。
Youn 教授は、「われわれの研究により、クラドリビンが薬剤再利用による GBM 治療のための放射線増感剤であることが明らかになり、複数の利点をもたらすことができた」と述べている。「FDAが承認した経口薬のため、クラドリビンの副作用は非常に管理しやすく、薬物動態についても十分に評価されている。
さらに、臨床試験期間も新薬開発に必要な期間よりかなり短くなる。この点から、クラドリビンは、GBMに対する将来の標準的な治療薬となる可能性がある」
以上のことから、本研究は、DGKB および DGAT1 が GBM 放射線耐性を克服するための潜在的な治療標的であることを実証している。さらに、クラドリビンのような薬剤は、既存の治療法を新しい、より効果的な戦略に置き換える可能性がある。
（2023年1月19日公開）
