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50年来の化学療法薬であるドキソルビシンが、最も懸念される副作用をどのようにして引き起こすのかについては、まだ多くのことが解明されていない。

この治療法は多くの命を救う役割を果たす一方で、時には心臓を硬化させ、心臓障害を起こし、一部の患者に将来心不全を起こすリスクをもたらすこともある。

Tufts University School of MedicineとTufts Graduate School of Biomedical Sciencesの研究者らは、このような合併症をよりよく理解し、抑制する可能性を探るため、患者がドキソルビシンを服用した際に過剰に反応する免疫細胞を分離した。

この研究成果は、Nature Cardiovascular Research誌に掲載された。

ドキソルビシンは、細胞分裂を遅らせたり止めたりして腫瘍の成長を抑える能力があるため、さまざまながんに対する第一選択薬として腫瘍内科医に選ばれている。

この薬は心臓に炎症誘発反応を引き起こす可能性があることが示されているが、これを予防するのに広く有効な介入法はなく、それがどのように起こるのか、またなぜ起こるのかは明らかでないため、Tuftsの研究者らはこれらのギャップを埋めようとしている。

その結果、ドキソルビシン投与開始後の健康なマウスの血液中に、強力なウイルス殺傷力を持つCD8+細胞傷害性T細胞（免疫細胞の一種）とその分子アトラクターのレベルの上昇が確認された。

この観察はさらに、数十のイヌとヒトリンパ腫患者で確認された。さらにマウスを使った研究では、これらのT細胞が心臓に移動して心臓組織と直接相互作用するだけでなく、T細胞を除去することで心臓の炎症と線維化（傷害による心筋の瘢痕化）が緩和されることが示された。

「われわれの研究は、特定の細胞型がドキソルビシン治療後に心臓に慢性炎症を引き起こすことを初めて示したものであり、T細胞のこの病気への関与を初めて示した」と、Tufts大学医学博士課程免疫学専攻の学生であり、筆頭著者のAbe Bayer氏は述べた。「このことは、T細胞が心臓に入るのを阻止することが、薬物投与に伴う心臓障害を予防する薬物を作る戦略になる可能性があることを示唆している」

Bayer氏らは、ドキソルビシンの何らかの作用により、CD8+T細胞が心臓内の何かを異物として認識し、過剰に活性化することで機能不全に陥る原因になっていることを突き止めた。

化学療法薬が血液からT細胞を引き寄せて心臓組織を攻撃する理由はまだ解明されていないが、今後の研究の焦点になるだろう。

研究チームは、CD8+T細胞が心臓に侵入すると、臓器に変化を引き起こし、心臓組織が瘢痕化し、高度に線維化し、機能が低下することを発見した。

その結果、マウスではT細胞が細胞死を引き起こす分子を放出していることがわかった。この分子は通常、ウイルスやその他の侵入者と闘うためのものだが、この分子が線維化を引き起こし、心臓を硬化させて収縮を妨げている。

「この研究は、心臓病であれ、がんであれ、人々の死を防ぐことを目的としており、それは、人々がこれらの強力な化学療法薬を安全に服用できるようにすることを意味する」と、Kenneth and JoAnn G. Wellner Professor医学部教授であり、上級著者のPilar Alcaide氏は述べる。「解決策がどのようなものになるかはわからないが、この研究は、この薬ががん細胞に効果を発揮できるようにし、心臓を保護する予防戦略の可能性に多くの扉を開く」

ドキソルビシンのがんと闘う能力に影響を与えることなく、CD8+T細胞が心臓に侵入するのを阻止する方法を調査することに加えて、研究チームは今後、ケモカインと呼ばれるT細胞を心臓に引き付ける分子が、心臓障害を監視または予測するバイオマーカーとして機能し、患者のよりパーソナライズされた安全な治療計画を可能にするかどうかを調査する。

Tufts研究チームは、学内だけでなく、ボストンの病院、特にBeth Israel Deaconess Medical Centerのより広いネットワークにより、犬とヒトがん患者のサンプルが利用可能なため、このような綿密な異種間の研究を実施することができた。

犬も人間と同じようにドキソルビシンの副作用を経験する。研究者らは、Tufts UniversityのCummings School of Veterinary Medicineの研究および大学院教育副学部長で、Anne Engen and Dusty Professor of Comparative Oncologyである共著者のCheryl London氏と緊密に協力し、学んだことを動物の治療に応用しようとしている。

「この論文は、非常に古い分野における最新のものであり、本当に興奮している」と、Bayer氏は述べる。「難しいことではあるが、山積みの文献を見て、その上に何かを加えることを恐れない人が増えることを願っている。科学は複雑すぎて、すべてを解明したとは言えない」

本論文で報告された研究は、National Institutes of Health、American Heart Association、Tufts Springboard助成金の支援を受けた。著者、資金提供者、方法論、利益相反に関する詳細な情報は、発表論文に掲載されている。

内容はあくまで著者の責任であり、必ずしも資金提供者の公式見解を示すものではない。

https://ecancer.org/en/news/25033-why-the-most-prescribed-chemotherapy-drug-can-cause-serious-heart-damage

（2024年7月18日公開）