Clinical Newswire

CAR-T細胞は、患者由来の遺伝子改変免疫細胞である。

それらは「生きた薬剤」であり、現代医学における画期的な成果を築く。

免疫系の主要な細胞型であるT細胞に「キメラ抗原受容体（CAR）」を導入することで、それらはがん細胞を特異的に認識し攻撃することが可能となる。

CAR-T細胞療法は、従来治療不可能であった血液がん患者を治癒させることにより、その可能性を実証した。

しかし、それでもほとんどの患者では効果を示さず、その主因はT細胞固有の機能不全による。

現在の限界を克服し、CAR-T細胞を本来的により強力にするために、Centre for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences（CeMM）およびMedical University of Viennaの研究者らは、CAR-T細胞機能を高める遺伝子増強因子を体系的に発見する新たな方法を開発した。

Nature 誌に掲載された新たな研究は、CAR-T細胞改変技術とハイコンテントCRISPRスクリーニングのプラットフォーム「CELLFIE」を紹介している。これにより、CAR-T細胞を体系的に改変し、その治療効果を評価できるようになる。

少ないほど良い：RHOGノックアウトCAR T細胞が進行性白血病のマウスを制御

「われわれのCELLFIEプラットフォームは、すべてのヒト遺伝子のノックアウトを並行して検証し、どの遺伝子がCAR-T細胞をより適応力高く、より持続的に、あるいは疲弊しにくくするかを評価する」と、本研究の筆頭著者であり共同指導者で、現在は米国カリフォルニア州のArc Instituteのグループリーダーを務めるPaul Datlinger氏は説明している。

この研究は、驚くべき遺伝子標的の発見につながった。すなわち、RHOG遺伝子をノックアウトすると、前臨床モデルにおいてCAR-T細胞は白血病に対して大幅に効果を高めた。

何百万年にわたり進化してきた生来のT細胞とは異なり、CAR-T細胞は遺伝子的に新たな機能を備えているが、その機能に対して進化的に最適化されていない。

その結果、自然免疫において重要な遺伝子が、逆説的にCAR-T細胞の機能を弱めることがあり得る。

「RHOGはその典型例である」と、共同筆頭著者でCeMM博士課程学生のEugenia Pankevich氏は述べている。

「この遺伝子は免疫系において極めて重要な役割を果たしているが、CAR-T細胞の有効性を低下させる。CRISPR技術によってこの遺伝子をノックアウトすることで、CAR-T細胞の治療効果を大幅に高めることができた」

研究者らはCELLFIEを用いて、CAR-T細胞において数千もの遺伝子ノックアウトを設計・検証した。

最も有望なスクリーニングヒットを優先するため、前臨床マウスモデルで新規のin vivo CRISPRスクリーニング手法を開発し、複数の遺伝子ノックアウトがCAR-T細胞に有益であることを実証した。

特筆すべきは、RHOGノックアウトCAR-T細胞が、標準的なCAR-T細胞と比較して、より増殖しやすく、疲弊に抵抗し、白血病をより効果的に制御した点である。

将来の臨床試験に向けた強力な組み合わせ

「われわれは相補的な特性を持つ2つの遺伝子ノックアウトを見出した。そして、それらを組み合わせることで、さらに強力な効果を得られた」と、共同筆頭著者でCeMMのSenior NGS Technologist兼Scientific Project ManagerのCosmas Arnold氏は説明している。

RHOGとFASの双方を標的とすることで、驚くほど相乗的な効果が認められた。遺伝子編集されたCAR-T細胞は、より速く増殖し、より活性を維持し、互いに傷害し合う可能性が低く、そして進行性白血病のマウスを治癒させることができた。

CELLFIEプラットフォームは、細胞療法を体系的に強化するための柔軟な枠組みを提供する。

全ゲノムスクリーニング、組み合わせ型CRISPRスクリーニング、塩基編集を組み合わせることで、研究者らは次世代免疫細胞を治療法として開発するための汎用性の高いツールキットを構築した。

このアプローチは、より持続性が高く、副作用が軽減され、応用範囲の広いCAR-T細胞の発見を加速させる可能性がある。それは血液がんだけでなく、固形腫瘍、自己免疫疾患、さらには再生医療にも及ぶ可能性がある。

「われわれの研究は、特定の血液がんに対する将来の臨床的検証において有望な候補を確立するものである」と、CeMM の主任研究員でありMedical University of Viennaの教授であるChristoph Bock氏は強調している。

「そしてわれわれは、細胞ベースの免疫療法を体系的に強化するための汎用性の高い方法を確立した。細胞を効果的ながん治療薬として、また幅広い疾患に対する『生きた医薬品』としてプログラムする方法を学びつつある」

https://ecancer.org/en/news/27080-boosting-the-bodys-cancer-fighters

（2025年9月25日公開）