ニュース
14 Oct 2025
専門家らが「パラダイムシフトをもたらす画期的研究」と呼ぶこの研究において、Ohio State University Comprehensive Cancer Centre ― Arthur G. James Cancer HospitalおよびRichard J. Solove Research Institute（OSUCCC–James）の科学者らは、タンパク質の誤った折りたたみに対する免疫系のストレス応答の根底にあるメカニズムに関する重要な知見を報告し、タンパク質生成サイクルを標的とする新たながん免疫療法のアプローチを開始した。
この研究で、OSUCCC–James の研究者らは、長年疑問視されてきた問題に答えようとした。すなわち、感染症と闘い、がんを認識するうえで重要なT細胞が、なぜ時に「疲弊」してその有効性を失ってしまうのか？
この包括的な前臨床研究において、研究者らは疲弊したT細胞に潜む脆弱性を明らかにした。それらの細胞では、誤って折りたたまれたタンパク質が過剰に蓄積し、細胞の処理能力を超えた結果、これまで認識されていなかったストレス経路が活性化された。この経路は現在、TexPSR（タンパク質毒性ストレス応答）と命名されている。
通常のストレス応答が、細胞が平衡を取り戻すのを助けるためにタンパク質合成を遅らせるのとは異なり、TexPSRはタンパク質合成を過剰に亢進させる。
その結果、誤って折りたたまれたタンパク質、ストレス顆粒、毒性をもつ凝集体が絶え間なく蓄積し、これはアルツハイマー病で見られるアミロイド斑に類似している。
この過剰負荷によってT細胞が障害され、腫瘍攻撃能力が著しく低下する。
免疫学分野の主要オピニオン誌であるNature Reviews Immunology誌は、この現象を「タンパク質毒性ショック」と表現した。注目すべきことに、研究者らが前臨床モデルでTexPSRの主要な駆動因子を阻害したところ、疲弊したT細胞は機能を回復し、がん免疫療法の効果が著しく向上した。
「T細胞の疲弊は、がん免疫療法における最大の障壁である。今回の研究結果は、この根本的な問題に対して予想外で刺激的な答えを提示しており、免疫系を活用した改変型がん治療薬の開発分野における将来の科学的進展を促進する極めて重要な鍵となり得る」と、OSUCCC–JamesのPelotonia Institute for Immuno-oncology（PIIO）のfounding directorであり、本研究の責任著者であるZihai Li医学博士は述べた。
Li氏は、OSUCCC–JamesでトランスレーショナルリサーチのDeputy Directorであり、がん研究におけるKlotz Memorial Chair in Cancer Researchを務めており、30年以上にわたりタンパク質の折りたたみと免疫との関連を研究してきた。
彼はこう強調した。「世界中の研究者が遺伝学、エピジェネティクス、代謝などの観点からT細胞疲弊に取り組んでいるが、タンパク質品質管理の役割はこれまでほとんど見過ごされてきた── 今までは」
Ohio State cancer research teamはまた、がん患者のT細胞におけるTexPSRの高発現が、免疫療法に対する臨床反応の不良と関連していることを明らかにした。
これは、TexPSRを標的とすることが、臨床におけるがん治療の効果を高める新たな方法となり得ることを示唆している。
「T細胞が疲弊すると、攻撃分子を作り続けるものの、それらが機能する前に自ら分解してしまう」と、Li研究室の博士課程学生であり、本研究の筆頭著者であるYi Wang氏は述べた。
研究チームの発見は、この自己永続的なタンパク質ストレスの循環がT細胞疲弊の主要な駆動因子であり、最終的にこれらの免疫細胞の機能を失わせることを明らかにしている。
注目すべきことに、このメカニズムは、肺がん、膀胱がん、肝がん、白血病を含む複数の前臨床および臨床がんモデルで検証され、多様ながん種にわたる広範な関連性が示された。
Liと共同研究者らは、その研究成果を最新号のNature誌に報告している。
PIIOの詳細については、cancer.osu.edu/PIIOを参照のこと。
（2025年10月2日公開）
